1999年客串演出了电视剧集《法律与秩序》之后，22岁的佐伊·索尔达娜终于登上了大银幕，参演了自己的电影处女作《中央舞台》。

2001年，她在克尔斯滕·邓斯特领衔主演的《失恋大不同》中出镜后，2002年，索尔达娜又出现在了影片《穿越乡间路》中，与布兰妮·斯皮尔斯和塔恩·曼宁扮演要好的姐妹，为了实现儿时的梦想三人一起开始了穿越美国的旅行。同年，佐伊·索尔达娜还出演了尼克·卡农作为男主角的音乐喜剧片《乐鼓热线》。

在2003年的《加勒比海盗：黑珍珠号的诅咒》中，她饰演了身手剽悍的女海盗Anamaria。在该片之后，索尔达娜接连出演了《幸福终点站》、《下流高校》和《男生女生黑白配》等影片。

2008年，她先后接演了《刺杀据点》和《怀疑者》等影片。

在2009年的《星际迷航》中，佐伊·索尔达娜出演这一历史悠久的科幻剧集中的通讯官乌胡拉。12月18日，她主演的由詹姆斯·卡梅隆执导的《阿凡达》上映，她在片中饰演女主角涅提妮，与萨姆·沃辛顿上演对手戏。

2010年，她主演的《失败者》北美公映。2011年，她出演的《星际迷航：暗黑无界》开拍。

在2014年上映的《银河护卫队》中，她饰演了“加美拉”一角。

2015年参演电影《星际迷航3：超越星辰》，影片将于2016年7月22日上映，9月2日中国上映。